Năm 1999, Minh Quân trở thành ca sĩ trực thuộc Nhà hát Tuổi trẻ cùng với Thu Phương, Bằng Kiều, Ngọc Châu, Lưu Thiên Hương... Không lâu sau, anh gia nhập nhóm nhạc Quả Dưa Hấu, thay thế Bằng Kiều tách ra để phát triển sự nghiệp solo[9]. Cùng với Tuấn Hưng, Anh Tú và Tường Văn, Minh Quân hoạt động cho tới khi nhóm tan rã vào đầu năm 2000. Cũng trong năm 2000, Minh Quân được mời là ca sĩ song ca cùng Mỹ Linh trình bày ca khúc "Khúc giao mùa" (sáng tác: Huy Tuấn), trở thành một trong những giai điệu được yêu thích mỗi dịp Năm mới.[10] Sau đó, Minh Quân đầu quân cho công ty quản lý Bạn yêu nhạc (MFC) và chuyển vào Thành phố Hồ Chí Minh[11]. Năm 2001, anh phát hành album đầu tay Bước phiêu bồng, bao gồm 9 ca khúc với sự tham gia của các ca sĩ Vân Quỳnh và Mỹ Linh, trong đó ca khúc "Dáng xưa" lọt vào top ca khúc yêu thích của chương trình Làn Sóng Xanh.

Không lâu sau, Minh Quân tham gia chương trình VTV Bài hát tôi yêu với 2 video âm nhạc "Nếu phải xa nhau" (sáng tác: Xuân Phương; nhạc phim Sóng ngầm; đạo diễn: Việt Tú) và "Cõi mơ dịu êm" (sáng tác: Tường Văn; đạo diễn: Phạm Việt Thanh). Đặc biệt, "Nếu phải xa nhau" ghi hình tại Cầu Thăng Long[12] được bình chọn vào top 10 của chương trình này[13], trở thành bản hit được yêu thích của anh[14]. Cũng trong năm 2002, anh ra mắt album hợp tác cùng ca sĩ Thanh Thảo mang tên 18 vào đời — Cô bé kiêu kỳ. Anh trở về Hà Nội và trở thành MC cho Đài truyền hình Hà Nội. Album phòng thu thứ hai Trái tim mùa thu — Hát cho cuộc đời được phát hành vào giữa năm 2003, bao gồm một số ca khúc thành công của anh như "Nếu phải xa nhau", Mùa thu vàng", "Trái tim mùa thu", trong đó video âm nhạc của "Mùa thu vàng" (sáng tác: Ngọc Châu; đạo diễn: Nguyễn Nam) được anh lựa chọn để tham gia chương trình VTV Bài hát tôi yêu (mùa 2). Cuối năm 2003, anh là một trong những ca sĩ được tham gia trình diễn tại Đại hội Thể thao Đông Nam Á 2003[15].

Năm 2005, Minh Quân ra mắt album cá nhân tiếp theo mang tên Tình yêu muôn màu dưới định dạng CD và VCD[11] do Hãng phim Phuơng Nam phát hành, bao gồm giai điệu nổi tiếng "Dẫu có lỗi lầm" (sáng tác: Hồ Hoài Anh), "Buồn ơi! Chào mi!" hay "Tình yêu đến trong giã từ" (sáng tác: Nguyễn Ánh 9)[16]. Đầu năm 2006, anh ra mắt album Vì đời vẫn thế[17] bao gồm 10 ca khúc do chính anh sáng tác, lấy cảm hứng chuyện tình đã qua, bên cạnh ca khúc "Niềm tin khát khao" dành tặng chương trình Đường lên đỉnh Olympia[14]. Kể từ năm 2007, anh làm việc tại Đoàn ca nhạc Đài Tiếng nói Việt Nam (VOV). Tháng 10 năm 2008 tại Thành phố Hồ Chí Minh, Minh Quân tham dự cuộc thi Giọng hát vàng ASEAN với ca khúc "I Believe I Can Fly" (R. Kelly)[18][19] và giành Huy chương Bạc thể loại nhạc nhẹ[20][21][22]. Ca khúc đó cùng bản nhạc trong phim Chuyện tình buồn được Minh Quân đưa vào album phòng thu tiếp theo[18], dự kiến phát hành vào dịp Tết nguyên đán 2009[23][24].

Album phòng thu thứ 5 của Minh Quân mang tên Nơi tôi sinh... Hà Nội được phát hành vào tháng 10 năm 2010 bởi Hãng phim Phương Nam nhân dịp kỷ niệm Đại lễ 1000 năm Thăng Long – Hà Nội,[7] bao gồm các ca khúc nổi tiếng về Hà Nội của các nhạc sĩ Đoàn Chuẩn, Từ Linh, Ngô Thụy Miên, Hoàng Hiệp, Trương Quý Hải, Hồng Đăng, Nguyễn Cường, Lê Vinh[25]. "Hà Nội chính là nơi tôi tìm lại ký ức tuổi thơ tuyệt đẹp, nơi mang lại cho tôi sự bình yên trong cuộc sống. Vì vậy, album này là món quà tinh thần mang ý nghĩa lớn mà tôi muốn gửi tặng tới thành phố quê hương, cho gia đình và bạn bè"[26], anh cho biết. Một số ca khúc gây chú ý là "Hà Nội ngày tháng cũ" của Song Ngọc từng bị cấm lưu hành tại Việt Nam[27] và "Lênh đênh" trích từ bộ phim Đời hát rong (1991)[25][28]. Nhận xét về album này, báo HàNộiMới cho rằng Minh Quân đã mang những kỷ niệm cá nhân cùng "giọng ca chững chạc, tinh tế" để làm bật lên "cảm giác cuộc sống thật nhẹ nhàng và bình yên" của Hà Nội[7]. VnExpress đánh giá cao phần thể hiện piano của Minh Quân trong suốt album, kết hợp các nghệ sĩ tài năng như Cao Nhật Trung, Hồ Hoài Anh, Quốc Long,... đã tạo nên "hòa âm với nhiều âm sắc của các nhạc cụ đa dạng"[25].

Năm 2011, Minh Quân tham gia vào nhiều chương trình gameshow của Đài truyền hình Việt Nam (VTV). Tháng 10 anh cùng Lê Khánh tham gia chương trình Cặp đôi hoàn hảo. Một số tranh cãi diễn ra và cặp đôi xin rút lui khỏi cuộc thi sau đêm diễn thứ 3[29][30]. Đầu năm 2012, anh tham gia Bước nhảy hoàn vũ[31] và dừng bước sau đêm thi thứ 8[32][33].

Năm 2013 đánh dấu lần đầu Minh Quân thử sức trong lĩnh vực kịch nói với vai diễn "Thiên Lôi" trong chương trình giao thừa Tết nguyên đán mang tên Gặp nhau cuối năm. Vai diễn này do nghệ sĩ Xuân Bắc giới thiệu và được đạo diễn Đỗ Thanh Hải đồng ý sau khi tập thoại[34]. Kể từ đó tới nay, Minh Quân trở thành Giám đốc âm nhạc của loạt chương trình Táo quân[35]. Trong các mùa tiếp theo, anh đôi lúc vào vai "trợ lý của Thiên Lôi" trong chương trình này[36][35].

Cũng trong năm 2013, Minh Quân trở thành biên tập viên phòng Đạo diễn, dẫn hệ & tổ chức sự kiện của VOV3 (Đài tiếng nói Việt Nam)[37]. Giữa năm 2013, anh phát hành album trực tuyến Tạm biệt mái trường với những giai điệu quen thuộc của tuổi học trò như "Mong ước kỉ niệm xưa", "Mùa thi nhớ mãi", "Tạm biệt mái trường" hay "Mùa hạ cuối cùng"[38]. Tháng 9 năm 2013, anh phát hành video âm nhạc do chính mình sáng tác "Những cô nàng ham vật chất" (đạo diễn: Nguyễn Thế Anh) với diễn xuất của các nghệ sĩ Vân Dung, Quang Thắng, Đức Hùng, Huyền My,... tạo nên cơn sốt trên nhiều phương tiện đại chúng[39][40][41][42]. Cuối năm 2013, Minh Quân ra mắt video "Cô bé dễ thương", trước đó từng được anh trình diễn trong chương trình Music bank của đài KBS (Hàn Quốc)[43][44].

Năm 2014, Minh Quân tiếp tục thử sức trong lĩnh vực sản xuất âm nhạc khi phát hành video "Tiến quân ca". Anh thôi việc tại VOV vào năm 2015[34]. Giữa năm 2016, Minh Quân cùng MC Trần Quang Minh là những người kêu gọi giới nghệ sĩ thu âm giai điệu "Việt Nam quê hương tôi" (sáng tác: Đỗ Nhuận) tại phòng thu cá nhân MingKwon Studio để "giới thiệu bạn bè năm châu về đất nước và con người Việt Nam, khẳng định mạnh mẽ chủ quyền biển đảo, lãnh hải, lãnh thổ của Việt Nam"[45][46].